病因病態部門

研究内容

1)マウス初期胚発生制御機構の解明

妊娠の最も初期、受精卵が母体の子宮に着床する時期では、初期胚と接する子宮内膜が成熟していないと、胚の着床とその後の胚発生が正常に進行せず、着床障害や早期流産になると考えられている。しかし、子宮内膜の成熟メカニズムや初期胚との相互作用をはじめ、着床障害や早期流産の原因は、依然として不明な点が多い。マウスは、子宮への着床、仔マウスの発生・成長の様式が、ヒトと大変類似し、100年以上にもわたって、ヒト疾患を研究する最も適した実験動物系統として維持されてきた。そこで当部門では、マウスを用いて着床直後の初期胚の発生メカニズムを解明することを目標に研究を行っている。

子宮着床直後のマウス胚は近-遠位軸をもつが、遠位臟側内胚葉が一方へ移動することによって、前後軸が形成される。その後、原条由来の組織によって神経上 皮が誘導され、前後軸に沿って、前脳・中脳・後脳・背髄へと発生していく。特に、着床直後の胚がどのような分子レベルや細胞レベルの機構で体軸を決定しているのか明らかにするため、分泌性シグナル因子や細胞間相互作用の役割に注目して研究を進めている。マイクロアレイなどを用いて上流及び下流で働く分子を同定し、特異的な分子マーカーや蛍光タンパク質などを指標に、前後軸形成過程における特定の細胞を標識・ 追跡することで、細胞レベルでどのようなメカニズムが働いているのか検討している。以上の解析から、ほ乳動物胚における新規な初期胚発生の制御機構を発見することで、着床障害や早期流産のメカニズムを解明することを目標に研究を進めている。


参考文献

i)Rossant J, Tam PP.
Blastocyst lineage formation, early embryonic asymmetries and axis patterning in the mouse.
Development 136, 701-713 (2009)

ii)Hiramatsu R, Matsuoka T, Kimura-Yoshida C, Han SW, Mochida K, Adachi T, Takayama S, Matsuo I.
External mechanical cues trigger the establishment of the anterior-posterior axis in early mouse embryos
Developmental Cell27, 131-144 (2013)

iii) Kimura-Yoshida C, Nakano H, Okamura D, Nakao K, Yonemura S, Belo JA, Aizawa S, Matsui Y, Matsuo I.
Canonical Wnt signaling and its antagonist regulate anterior-posterior axis polarization by guiding cell migration in mouse visceral endoderm.
Developmental Cell 9, 639-650 (2005)

iv) 木村-吉田 千春、平松 竜司、松尾 勲
Wntシグナルとマウス前後軸決定
医学のあゆみ 233, 985-992 (2010)

2)疾患モデルマウスを用いた先天異常発症機構の解明

新生児の10%が 神経管の閉鎖不全や先天性心疾患を初め、何らかの先天性の奇形を持って生まれてくる。実際、乳児の死亡原因の第一位が先天異常でありながら、その多くに病名も つけられていない。複雑なヒトの発生・成長過程において、遺伝的及び環境的要因から特定の分子機構に異常が生じると、先天奇形や発育期の疾患が発症すると考えられている。しかし、どのような分子経路や細胞レベルでの異常が原因で先天異常を生じるのか、ほとんど明らかにされていない。一方、マウスの発生過程 はヒトと類似していることから、ヒトの病因を解析するのに最適なモデル動物とされている。そこで、当部門では遺伝子操作マウスの表現型を指標に、先天異常の疾患モデルマウスを同定し、それら発症原因を分子及び細胞レベルで解明するため研究を進めている。得られた研究成果を通じて、先天奇形など周産期・小児期の病態疾患の早期発見と新しい治療技術の開発に繋げることを目標としている。


参考文献

i) Copp AJ, Greene ND.
Genetics and development of neural tube defects.
J Pathol. 220, 217-230 (2010)

ii) Shimokawa K, Kimura-Yoshida C, Nagai N, Mukai K, Matsubara K, Watanabe H, Matsuda Y, Mochida K, Matsuo I.
Cell surface heparan sulfate chains regulate local reception of FGF signaling in the mouse embryo.
Developmental Cell 21, 257-272 (2011)

iii) 松尾勲、木村-吉 田千春、下川佳世
ヘパラン硫酸鎖を介したFGFシグナルの局所的な受容機構
細胞工学31, 426-431 (2012)