分子遺伝病研究部門

小児希少疾患関連遺伝子の解析

大阪母子医療センターには先天性疾患・遺伝性疾患の患者が多く受診しています。各診療科に関わる希少難治性疾患や発達障害（自閉症スペクトラム障害、知的障害、てんかんなど）の方も多いです。こうした疾患の原因が分子レベルで徐々に解明されています。未だに原因不明の疾患の方が多いのが現状です。こうした原因が未解明の疾患について、様々な技術を応用して病態を解明します。病院部門と連携をはかり、診療と直結した研究成果を上げています。一方、全国各地の専門研究機関と共同研究を行っています。
日本医療研究開発機構（AMED）では、「原因不明遺伝子関連疾患の全国横断的症例収集・バンキングと網羅的解析」、IRUD：Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases研究を実施しており、大阪母子医療センターも2015年の研究開始当初から参画しています。本研究において新規症候群を同定できた例もあります。希少疾患を通じて、新規の生命科学的知見を得ることが可能になる場合があります。

IRUD　http://irud.umin.jp/

現在注目している疾患はCDC４２遺伝子異常による「武内―小崎症候群（TKS）」です。
慶應義塾大学と共同で日本において疾患概念を確立することができた疾患です。研究の成果を受けて、2019年に小児慢性特定疾患に指定されました。日本医療研究開発機構の研究班もでき、治療薬開発にむけた研究がすすんでいます。患者では知的障害、成長障害、巨大血小板性血小板減少症、免疫不全、関節異常、難聴、リンパ浮腫などさまざまな症状がみられます。我々は血小板減少症に着目し血小板の産生モデル細胞であるMEG-01細胞を用いた解析を進めてきました。その過程でTKS変異型CDC42は細胞膜への移行が亢進している高活性型である事と、MEGｰ01細胞でもその成熟過程で障害が生じた結果血小板が肥大化し、産生される血小板数も減少している事を確認しました。

そこでCDC42の活性を抑制すれば減少した血小板の産生量を回復させることが出来るのではないかと考えCDC42阻害剤（ML141,Rｰketrolac）や脂質修飾阻害剤(GGTIｰ293)を添加したところ、いずれの薬剤でも減少した血小板の産生量を効果的に回復させることが可能である事を見いだしました（図1）。またTKSではB細胞の分化障害やT細胞の成熟異常がみられるので現在はB細胞およびT細胞の成熟過程に及ぼす影響について解析を進めています。

１．Takenouchi, T., Okamoto, N., Ida, S., Uehara, T. & Kosaki, K. Further evidence of a mutation in CDC42 as a cause of a recognizable　syndromic form of thrombocytopenia. Am. J. Med. Genet. A 170A,　852–855
2.　Hamada, N., Ito, H., Shibukawa, Y., Morishita, R., Iwamoto, I., Okamoto, N., and Nagata, K.I. (2020). Neuropathophysiological significance of the c.1449T>C/p.(Tyr64Cys) mutation in the CDC42 gene responsible for Takenouchi-Kosaki syndrome. Biochem Biophys Res Commun 529, 1033-1037.

3.　Daimon E., Shibukawa Y., Thanasegaran　T., Yamazaki N. and Okamoto N. (2021) Macrothrombocytopenia of Takenouchi-Kosaki syndrome is ameliorated by CDC42 specific- and lipidation inhibitors in MEG-01 cells. Scientific Reports 11, 1, 17990.